لطالما ركزت أبحاث التوحد على الجينات المشاركة في تكوين الخلايا العصبية ووظيفة نقاط الاشتباك العصبي. أول من ارتبط ارتباطًا وثيقًا بالحالة وخصائصها هي الطفرات في هذه الجينات. خلال العقد الماضي أشارت العديد من الدراسات إلى وجود فئة ثانية من الجينات: تشارك في إعادة تشكيل الكروماتين – وهو مركب الحمض النووي والبروتينات التي تشكل الكروموسومات.
“منظمات الكروماتين”، التي يمكن أن تؤثر على ما إذا كانت الجينات الأخرى قيد التشغيل أم لا، تتحور أحيانًا في الأشخاص المصابين بالتوحد أو حالات النمو العصبي الأخرى. بدأ العلماء للتو في فهم كيف يمكن لهذه الطفرات أن تغير نمو الدماغ.
لماذا إعادة تشكيل الكروماتين مهم؟
إذا تمدد كروموسومات خلية بشرية واحدة وضمت معًا من طرف إلى طرف، فإن الحمض النووي الخاص بها سيبلغ طوله حوالي 6.5 أقدام. لتتناسب داخل نواة لا يزيد عرضها عن عُشر شعرة الإنسان، يلتف خيوط الحمض النووي حول بروتينات الهيستون لتشكيل سلسلة من الهياكل الشبيهة بالخرز تسمى “nucleosomes” تشكل هذه الخرزات معًا الكروماتين.
عندما يتم حشو جزء من الحمض النووي بإحكام في جسيم نووي، فإنه يتعذر الوصول إليه عن طريق البروتينات التي تعمل على تشغيل الجينات وإيقافها عن طريق عملية تسمى النسخ. لكي تعبر الخلايا عن الجينات الصحيحة في الوقت المناسب، يحتاج الحمض النووي الخاص بها إلى الانتقال من الملفات المعبأة بإحكام إلى الملفات غير المحزمة، وهي عملية تقوم بها مجموعة من البروتينات تسمى مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين.
تم ربط الطفرات في مكونات معينة من هذه المجمعات ليس فقط بالتوحد، ولكن أيضًا بالسرطان والفصام والإعاقة الذهنية وحالات أخرى. يتم تنظيم بنية الكروماتين أيضًا عن طريق الإنزيمات التي تضيف أو تزيل علامات كيميائية معينة على الحمض النووي وبروتينات الهيستون. تم العثور على طفرات في بعض هذه الإنزيمات لدى الأشخاص المصابين بالتوحد أو الإعاقة الذهنية.
كيف نعرف أن إعادة تشكيل الكروماتين مرتبط بالتوحد؟
تتعطل الجينات المشاركة في تنظيم الكروماتين بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان لدى الأطفال المصابين بالتوحد أكثر من إخوتهم غير المصابين ، وفقًا لأربع دراسات تسلسل كبيرة نُشرت في عام 2012. الطفرات في أحد هذه الجينات، المسمى CHD8، قد تمثل ما يصل إلى 0.4 بالمائة من حالات التوحد. وأظهرت دراسة أخرى.
في الواقع، تتضمن قائمة الجينات الأكثر ارتباطًا بالتوحد، المستقاة من جهود التسلسل واسعة النطاق الحديثة ، CHD8 ومنظمات الكروماتين الأخرى، مثل ARID1B و ASH1L و KMT2A و SETD5. يبدو أن الطفرات في الأجزاء غير المشفرة من جينومات الأشخاص المصابين بالتوحد تؤثر على بنية الكروماتين.
تشكل بعض منظمات الكروماتين المرتبطة بالتوحد ، بما في ذلك ACTL6B ، جزءًا من مجمع إعادة تشكيل الكروماتين المعروف باسم BAF. الطفرات في ACTL6B متنحية، مما يعني أنها ضارة فقط عندما يرث الشخص نسختين. معظم الطفرات الأخرى في إعادة تشكيل الكروماتين المتورطة في التوحد ليست وراثية ولكنها تنشأ تلقائيًا في البويضة أو الحيوانات المنوية أو البويضة المخصبة.
كيف تؤدي الطفرات في عوامل إعادة تشكيل الكروماتين إلى التوحد؟
إنه غير واضح. يعتقد العلماء أن منظمات الكروماتين مهمة لنمو الدماغ. من خلال تنظيم التعبير الجيني ، قد تؤثر إعادة تشكيل الكروماتين على تكوين الخلايا العصبية وتمايزها. تماشياً مع هذه الفكرة، كشفت دراسة كبيرة عام 2019 عن شبكة من الجينات المرتبطة بالتوحد والتي تشارك في إعادة تشكيل الكروماتين أثناء نمو الخلايا العصبية الجديدة.
البروتين المشفر بواسطة CHD8، وهو أحد الجينات الأكثر تغيراً لدى الأشخاص من ذوي التوحد، حيث أنه يثبط وظيفة بروتين الإشارة المهم والذي يسمى beta-catenin بيتا كاتينين. ويبدو أن الطفرات في مجموعة الجينات التي تتضمن CHD8 تزيد من الاتصال بين مناطق الدماغ المشاركة في المعالجة الحسية. غالبًا ما يعاني الأشخاص المصابون بالتوحد مع طفرات CHD8 من إعاقة عقلية و حجم رأس أكبر من المتوسط. قد تؤثر الطفرات في CHD8 على نمو الدماغ من خلال التحكم في تكاثر الخلايا التي تؤدي إلى ظهور الخلايا العصبية في القشرة – الطبقة الخارجية للدماغ.
يحتوي مركب BAF أيضًا على بعض الروابط المثيرة للاهتمام لتطور الدماغ. حيث أنه يتم تحور أجزاء من منظم الكروماتين الخاص بالخلايا العصبية يسمى nBAF في التوحد، وقد أظهر الباحثون أن فقدان مكون BAF المعبر عنه في الخلايا العصبية يمكن أن يعطل تكوين الخلايا العصبية الجديدة في الفئران. القوارض التي تفتقر إلى مكون BAF المعبر عنه في الخلايا العصبية الناضجة لها نمو عصبي طبيعي في الغالب، لكن خلايا دماغها لا تنمو لاستجابة النشاطات كما تفعل الخلايا العصبية الطبيعية. هذا يؤدي إلى سلوكيات شبيهة بالتوحد وعجز في الذاكرة المكانية والتعرف على الأشياء.
ماذا عن الطفرات في الإنزيمات التي تعدل الهيستونات؟
يمكن أن تؤدي التعديلات الكيميائية إلى تغيير بنية بروتينات الهيستون، وتغيير طريقة ظهور الجينات وفكها لتتم قراءتها. تختلف الأنماط الجينية لأحد هذه التعديلات، والمعروفة باسم acetyl tag علامة الأسيتيل، بين أدمغة بعض المصابين بالتوحد وأدمغة المجموعة الضابطة.
في الواقع، تم ربط الطفرات في الإنزيمات التي تضيف وتزيل العلامات الكيميائية من الهيستونات بالتوحد والحالات النمائية العصبية الأخرى. على سبيل المثال، SETD5 وهو جين رائد للتوحد، يشفر إنزيمًا يُعتقد أنه يضيف مجموعة ميثيل إلى هيستون معينة، وبالتالي يغير تعبير مئات الجينات الأخرى. توصل باحثون إلى أن الخلايا العصبية في الفئران التي تفتقر إلى نسخة من SETD5 تقوم بعمل اتصالات أقل من الخلايا العصبية في المجموعة الضابطة.
هل تتفاعل العوامل البيئية مع عوامل الخطر الجينية في تغيير بنية الكروماتين؟
يعرف العلماء أن تناول الكحول أو تناول العقاقير مثل دواء الصرع valproate فالبروات أثناء الحمل يمكن أن يغير بنية الكروماتين في الجنين. إناث الفئران التي تعرضت للإثير ثنائي الفينيل متعدد البروم المثبط للهب (PDBE) قبل الولادة أدى ذلك إلى خفض مستويات مثيلة الحمض النووي – وهو تغيير كيميائي للحمض النووي الذي يعدل التعبير الجيني – ومشاكل في التعلم والذاكرة. يبدو أن بعض هذه المشاكل تتفاقم بعد التعرض لـ PDBE في نموذج فأر لمتلازمة ريت، وهي حالة نادرة غالبًا ما تكون مصحوبة بالتوحد. هذه الفئران لديها طفرة في MECP2، وهو بروتين يرتبط بمناطق ميثلة من الحمض النووي وينظم التعبير عن الجينات الأخرى. لذا فإن أحد الاحتمالات هو أن الجينات والبيئة يمكن أن تتحد لتغيير بنية الكروماتين، مما يؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني والسلوك.
هل يمكن للأدوية التي تغير إعادة تشكيل الكروماتين أن تساعد في تخفيف بعض سمات التوحد؟
يمكن. تُستخدم المركبات التي تؤثر على إعادة تشكيل الكروماتين كعلاجات للسرطان، وقد أظهر بعضها أملاً للتوحد أيضًا. على سبيل المثال، يمكن لعقار السرطان الذي يحجب عائلة من الإنزيمات تسمى HDACs، والذي يزيل علامات الأسيتيل من الهيستونات، أن يخفف بعض السمات الشبيهة بالتوحد في الفئران التي تفتقد جزءًا من SHANK3 – وهو جين متغير في ما يصل إلى 2٪ من المصابين بالتوحد.
تحتوي الفئران التي تفتقر إلى SHANK3 على الكثير من بروتين HDAC معين وعدد أقل من مجموعات الأسيتيل في أدمغتها مقارنةً بالمجموعة الضابطة. تظهر الفئران أيضًا تعبيرًا متزايدًا من اثنين من الإنزيمات المعدلة للهيستون، EHMT1 و EHMT2، والتي ارتبطت بحالات التوحد والتوحد. أدى إعطاء الفئران مركبًا يثبط إنزيمات EHMT إلى زيادة التفاعل الاجتماعي لدى الحيوانات، ولكن لم يكن له تأثير على الوظائف الحركية أو القلق أو السلوكيات التكرارية.
نظرًا لأن إعادة تشكيل الكروماتين تحدث في جميع أنواع الخلايا، فإن المركبات التي تمنعه غالبًا ما يكون لها آثار جانبية غير مرغوب فيها. يبحث الباحثون عن بدائل أكثر أمانًا، ويحاولون استكشاف استراتيجيات أخرى لاستهداف الكروماتين. أحد الأساليب الواعدة هي من خلال الاستفادة من تقنية تعديل الجينات CRISPR لتغيير العلامات الكيميائية للجينوم التي تتحكم في بنية الكروماتين والتعبير الجيني. يمكن أن يساعد هذا النهج في التحكم في نشاط الجينات المرتبطة بالتوحد وتخفيف بعض سمات الحالة.
